Köyünde huzur dolu bir yaşamı olan Ashitaka, bir gün ormandan kötü bir varlığın gelmekte olduğu fark eder. Ormanın sınırından hızla çıkan Orman Tanrısı, değdiği her şeyi yok ederek ilerlemektedir. Köyünden küçük bir kızı kurtarmak için, canavara dönüşmüş olan Orman Tanrısı'na saldıran Ashitaka, mücadele sonunda canavarı öldürür ama ölümcül bir yara alarak lanetlenir.
Bu lanetten kurtulmak için bir yol aramak üzere köyden ayrılan Ashitaka, kendisine yardım edebileceğini umduğu Ormanın Ruhu'nu aramaya başlar. Ancak Ormanın Ruhu'nu arayan başkaları da vardır: Lady Eboshi ve Irontown sakinleri. Lady Eboshi ve Prenses Mononoke arasındaki savaşta kazanan olmadığını ve hem insanların hem de doğanın zarar gördüğünü fark eden Ashitaka, onları durdurmaya çalışacaktır.
